Ο Holmes επιστρέφει στη Νέα Υόρκη με μια νέα βοηθό και ανανεωμένο ενδιαφέρον να εργαστεί με την αστυνομία της πόλης, μετά την απόλυσή του από την MI6 του Λονδίνου.
Όταν ο Holmes και η Watson συνεργάζονται σε μια διπλή ανθρωποκτονία, η νέα βοηθός του Sherlock, η Kitty, απειλεί την έρευνα καθώς αφήνει τη ζήλια της για την επαγγελματική σχέση του Sherlock και της Joan να επηρεάσει την κρίση της.
Όταν ένα πρωτοπόρο λογισμικό πρόγραμμα τεχνητής νοημοσύνης εξαφανίζεται, ο Sherlock αναλαμβάνει την υπόθεση αλλά ζητά τη βοήθεια της Joan για να τη λύσει, αφού ο ίδιος δείχνει μεγαλύτερο ενδιαφέρον για τις ικανότητες του υπολογιστή παρά για τη σύλληψη του ληστή.
Ο Sherlock και η Kitty ερευνούν τη δολοφονία του ιδιοκτήτη ενός μικρού μαγαζιού ειδών ταχυδρομείου του οποίου ο θάνατος συνδέεται με παράνομο εμπόριο διαμαντιών.
Επειδή ο Sherlock βαριέται, προωθεί τις υποθέσεις του στην Joan, η οποία προσπαθεί να εντοπίσει μια γυναίκα που αγνοείται πέντε χρόνια. Το μόνο στοιχείο που υπάρχει για την υπόθεση είναι η μυρωδιά μοσχοκάρυδου στον τόπο εξαφάνισής της.
Όταν μια νοσοκόμα με την οποία συνεργαζόταν η Watson, ζητά τη βοήθειά της για να βρεθεί ο αγνοούμενος φίλος τους, τα ίχνη της γυναίκας οδηγούν τους Watson και Holmes σε ένα άλλο πρόσωπο που έχει εξαφανιστεί.
Ενώ η Kitty προσπαθεί να βρει μια έφηβη που το έχει σκάσει, οι Sherlock και Joan δουλεύουν πάνω σε μια υπόθεση στην οποία ο φόνος ενός βιολόγου μηχανικού φαίνεται να εμπλέκει το καρτέλ των ναρκωτικών.
Η Watson ξεκινά τη νέα της δουλειά ως ντετέκτιβ σε μια ασφαλιστική εταιρεία. Ωστόσο, η προσοχή της στρέφεται σε μια υπόθεση προσωπική για την ίδια και τον Holmes, με τον οποίο συνεργάζεται για να εξαλείψουν μια απειλή ενάντια στην Kitty.
Όταν ένας εισπράκτορας οφειλών δολοφονείται, οι Holmes και Watson επιχειρούν να εντοπίσουν τον ένοχο, αναζητώντας τον ανάμεσα σε χιλιάδες που χρωστούσαν χρήματα στο θύμα.
Ένα απρόσμενο γεγονός φέρνει τη Watson ξανά σε επαφή με την Elana March, την αρχηγό μιας εγκληματικής οργάνωσης την οποία είχε οδηγήσει στη δικαιοσύνη.
Οταν οι Holmes και Watson ερευνούν μια σειρά από δολοφονίες κατά τις οποίες ο δολοφόνος αφήνει φακέλους με χρήματα πάνω στα θύματά του, τα στοιχεία τους οδηγούν στον κόσμο των παράνομων αποζημιώσεων από ασφάλειες ζωής.
Όταν ο Holmes αναμειγνύεται στον φόνο μιας γυναίκας που δολοφονήθηκε την περίοδο που ο ίδιος βρισκόταν στο απόγειο του εθισμού του, ερευνά τον εαυτό του για να ανακαλύψει πως συνδέονται.
Οι Holmes και Watson ερευνούν μια δολοφονία που αρχικά έμοιαζε με καυγά στον δρόμο, αλλά τελικά πήρε άλλη τροπή όταν μαθαίνουν ότι το θύμα ήταν κατεψυγμένο την ώρα του θανάτου του.
Όταν ένα ταξί χτυπάει τον οδηγό μιας εταιρείας συνεπιβατισμού επίτηδες, οι Holmes και Watson αναρωτιούνται εάν πρόκειται για υπόθεση επαγγελματικού φθόνου.
Οι Holmes και Watson βρίσκονται στη μέση ενός διαδικτυακού εμφυλίου, όταν ένα μέλος των Everyone, μιας ανώνυμης ομάδας χάκερ με την οποία συνεργάζονται περιοδικά, δολοφονείται.
Οι Holmes και Watson ερευνούν τη δολοφονία ενός επαγγελματία σκεπτικιστή, ο οποίος προσπαθούσε να καταρρίψει παραφυσικά, θρησκευτικά και επιστημονικά φαινόμενα.
Όταν δύο τραυματιοφορείς της Νέας Υόρκης δολοφονούνται κατά τη διάρκεια μιας απαγωγής, οι Holmes και Watson παίρνουν μέρος στο ανθρωποκυνηγητό για να βρουν τον δολοφόνο και τη γυναίκα που έχει απάγει.
Όταν δολοφονείται ένας δικαστής, οι Holmes και Watson εμπλέκονται σε μια διαπολιτειακή έρευνα για να βρουν τον βασικό ύποπτο, έναν κατάδικο που έχει δραπετεύσει από μια ιδιωτική φυλακή.
Οι Holmes και Watson ερευνούν τον θάνατο ενός μέλους της διαδικτυακής κοινότητας μελισσοκόμων στην οποία ανήκει ο Holmes, ο οποίος ερευνούσε μια φονική επιδημία μελισσών στα βορειοανατολικά της χώρας.
Όταν ο Alfredo, πρώην ανάδοχος απεξάρτησης και φίλος του Holmes, εξαφανίζεται, οι Holmes και Watson εντοπίζουν τα ίχνη του καθώς οι αστυνομικοί Gregson και Bell δίνουν στοιχεία που διαθέτει το τμήμα της Νέας Υόρκης για να τους βοηθήσει να τον βρουν.
