Καθώς ο Holmes αντιμετωπίζει μια ιατρική διάγνωση που απειλεί την καριέρα αλλά και τη νηφαλιότητά του, γνωρίζει τον Michael, έναν άνδρα που ευγνωμονεί τον Sherlock για τη βοήθειά του στο να αντιμετωπίσει τον δικό του εθισμό.
Η Watson και η ετεροθαλής αδερφή της, η Lin, έχουν διαφορετική αντίδραση όταν πεθαίνει ο αποξενωμένος πατέρας τους. Επίσης, ο Holmes και η Watson αναζητούν ένα κλεμμένο φορτίο με το πλουτώνιο.
Ο Holmes και η Watson εισχωρούν στον κόσμο σπάνιων αρχαιοτήτων όταν ερευνούν μια υπόθεση στην οποία το θύμα δολοφονήθηκε κατά τη διάρκεια μιας αναπαράστασης από την εποχή της Αμερικανικής Επανάστασης.
Η Watson ερευνά μαζί με τον Holmes τον φόνο του πρώην ψυχολόγου της και σκέφτεται να κάνει μια μεγάλη αλλαγή στη ζωή της όταν διαβάζει τον φάκελο που αφορά τη δική της ψυχανάλυση.
Ο Holmes και η Watson ακολουθούν ξανά τις κινήσεις του Holmes όταν εκείνος βρίσκεται να μεταφέρει ένα κομμένο κεφάλι χωρίς να θυμάται τι έκανε τις τελευταίες έξι ώρες και γιατί το έχει στα χέρια του.
Η αναζήτηση του Holmes και της Watson για τον δολοφόνο μιας γυναίκας που βρέθηκε θαμμένη στο τσιμέντο, τους οδηγεί στη βιομηχανία της καθαρής τεχνολογίας. Επίσης, η Watson κάνει ένα τεράστιο βήμα μπροστά, στο θέμα της τεκνοθεσίας που την ενδιαφέρει.
Ο Alfredo ζητά τη βοήθεια του Holmes σε σχέση με ένα παράνομο εγχείρημα για να σώσει τον αδερφό του. Ο Holmes και η Watson ερευνούν τη δηλητηρίαση ενός καθηγητή βιολογίας που εργαζόταν πάνω σε ένα μυστικό γενετικό πείραμα.
Ο Sherlock και ο πατέρας του, Morland Holmes, επιχειρούν να αποκαταστήσουν την τεταμένη σχέση τους όταν μαθαίνουν για έναν θάνατο μέσα στην οικογένειά τους.
"Ο Holmes και η Watson ερευνούν τη δηλητηρίαση ενός ειδικού στη μετεγκατάσταση και ανακαλύπτουν ότι, πριν τον θάνατό του, το θύμα δρούσε κρυφά για δεκαετίες ως πληρωμένος δολοφόνος.
"Ο Holmes και η Watson σπεύδουν να βοηθήσουν τον Detective Bell όταν πέφτει θύμα μια βιο-τρομοκρατικής επίθεσης στην περιοχή και το τμήμα βρίσκεται σε καραντίνα.
"Η έρευνα του Holmes και της Watson για τη δολοφονία ενός καθηγητή θρησκευτικών σπουδών τους βάζει στο στόχαστρο ενός δολοφόνου που συνδέεται με την αίρεση.
"Ο Holmes και η Watson ανακαλύπτουν ότι η δολοφονία ενός μηχανικού ρομποτικής μπορεί να συνδέεται με την πρωτοποριακή του μυστική έρευνα στον τομέα της τηλεμεταφοράς.
"Ο Holmes και η Watson ερευνούν πολλαπλά κίνητρα για τον θάνατο ενός ζωολόγου, ο οποίος δολοφονήθηκε είτε εξαιτίας των αμέτρητων ερωτικών του σχέσεων είτε λόγω της πρωτοποριακής του έρευνας.
Ο Holmes και η Watson αναζητούν έναν δολοφόνο που επιλέγει τα θύματά του με βάση τις προφητείες ενός νεκρού άνδρα που ισχυριζόταν ότι μπορούσε να δει τους μελλοντικούς θανάτους άλλων ανθρώπων, συμπεριλαμβανομένης και της δολοφονίας του Sherlock Holmes.
Ο Holmes και η Watson σπεύδουν να εντοπίσουν μια αγνοούμενη γυναίκα όταν ο Harlan Emple, φίλος του Holmes και μαθηματική διάνοια που συχνά τον βοηθά σε υποθέσεις, γίνεται ο βασικός ύποπτος στην εξαφάνιση της γυναίκας.
"H επικίνδυνη σύγκρουση του Holmes και της Watson με τον πρώην φίλο του Sherlock, τον Michael, εντείνεται όταν η νέα υπόθεση ανθρωποκτονίας που ερευνούν φαίνεται να αφορά το τελευταίο θύμα του κατά συρροή δολοφόνου.
