η, ενώ προσχώρησε σε αυτό, ο φίλος του Μακάρτνεϋ, Τζωρτζ Χάρισον. Επιπλέον, το συγκρότημα εγκατέλειψε τη φολκ μουσική, στρεφόμενη προς το είδος του ροκ εν ρολ, με έντονες επιρροές από μουσικούς όπως ο Έλβις Πρίσλεϋ, ο Τσακ Μπέρι ή ο Λιτλ Ρίτσαρντ και σταδιακά μετεξελίχθηκε στο σχήμα των Beatles.

Το 1957, ο Λένον αποφοίτησε από το γυμνάσιο και χάρη στη βοήθεια του διευθυντή τού σχολείου του, έγινε δεκτός στη Σχολή Καλών Τεχνών του Λίβερπουλ (Liverpool College of Art). Παρέμεινε για πέντε χρόνια, ασχολούμενος με εφαρμογές γραφικών τεχνών στη διαφήμιση, ωστόσο δεν έδειξε ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τις σπουδές του.
Στις 15 Ιουλίου του 1958, σημειώθηκε ο θάνατος της μητέρας του, η οποία παρασύρθηκε από το αυτοκίνητο ενός μεθυσμένου αστυνομικού, έξω από το σπίτι της αδελφής της, γεγονός που επηρέασε βαθειά τον Λένον. Την ίδια περίοδο, γνώρισε τον συμφοιτητή του και ταλαντούχο μαθητή της σχολής, Στιούαρτ Σάτκλιφ, ο οποίος αποτέλεσε και τον πρώτο μπασίστα του συγκροτήματος των Beatles.
Με τους Beatles, ο Λένον εμφανίστηκε στο Αμβούργο το καλοκαίρι του 1960, σε μία από τις πρώτες δημόσιες εμφανίσεις τους.
Στις 23 Αυγούστου 1962, παντρεύτηκε για πρώτη φορά, την Σύνθια Πάουελ, συμφοιτήτρια του στη Σχολή Καλών Τεχνών του Λίβερπουλ και έγκυος με το γιο του, Τζούλιαν Λένον, που γεννήθηκε τον επόμενο χρόνο στις 8 Απριλίου.
να μήνα μετά το γάμο του, ηχογράφησε με τους Beatles τον πρώτο τους δίσκο, Love Me Do, ο οποίος κατέκτησε την 17η θέση στη Μεγάλη Βρετανία, μία σημαντική επιτυχία για ένα άγνωστο μέχρι τότε συγκρότημα της επαρχίας.
Ακολούθησε ο επόμενος δίσκος, Please Please Me, ο οποίος κατέλαβε την πρώτη θέση σηματοδοτώντας την ανοδική πορεία του συγκροτήματος.
Μαζί με τον Μακάρτνεϋ, ο Λένον υπήρξε ηγετική φυσιογνωμία των Beatles, που στη διάρκεια της δεκαετίας 1960-1970 κατάφεραν να αναρριχηθούν στην κορυφή της δόξας.
Υπήρξε ένας από τους κύριους συνθέτες του συγκροτήματος, τραγουδιστής και κιθαρίστας, συμμετέχοντας συχνά και στο πιάνο. Οι πρώτες συνθέσεις του, διακρίνονταν για την απλοϊκή τους μορφή, τόσο μουσικά όσο και στιχουργικά, με συχνές αναφορές σε ρομαντικές ιστορίες αγάπης.
Από τα μέσα της δεκαετίας του 1960, ο Λένον άρχισε να ωριμάζει ως συνθέτης, ενώ παράλληλα προσπάθησε αρκετές φορές να απεμπλακεί από την έντονα εμπορευματοποιημένη εικόνα του συγκροτήματος, βιώνοντας περιόδους ενθουσιασμού για συγκεκριμένες ιδέες ή ρεύματα, όπως τον διαλογισμό ή τον μαρξισμό της αριστεράς.
Οι συνθέσεις του, κατά τη διετία 1966-67, έκαναν ιδιαίτερα αισθητή την επίδραση των «ψυχεδελικών» πειραματισμών του με το LSD, με χαρακτηριστική στιγμή την ηχογράφηση του δίσκου Sergeant Pepper's Lonely Heart Club Band (1967).
Η προσωρινή απομάκρυνσή του από τα ναρκωτικά συνδυάστηκε με τη γνωριμία του με τον Ινδό Μαχαρίσι Μάχες Γιόγκι και τον υπερβατικό διαλογισμό.
Ο Λένον παρακολούθησε μαθήματα του Μαχαρίσι στην Ουαλία, ενώ στις αρχές του 1968 τον επισκέφτηκε στην κατοικία του στην Ινδία. Αργότερα, υπήρξε περισσότερο κριτικός απέναντί του, δηλώνοντας όμως πως αποτέλεσε για τον ίδιο ένα είδος πατρικού προτύπου.

Στα τέλη της δεκαετίς του 1960, ο Λένον συνδέθηκε με την Γιαπωνέζα καλλιτέχνιδα Γιόκο Όνο, την ίδια περίπου περίοδο που δρομολογήθηκε το διαζύγιό του με τη Σύνθια Πάουελ.
Η αρχική γνωριμία τους χρονολογείται το Νοέμβριο του 1966, όταν ο Λένον επισκέφτηκε μία έκθεση τέχνης της Όνο και έκτοτε ξεκίνησε η καλλιτεχνική τους συνεργασία.
Το 1968, ο Λένον εγκαινίασε μία ατομική έκθεση στη Robert Fraze Gallery του Λονδίνου, με τον γενικό τίτλο You are here (Είσαι εδώ), αφιερωμένη στη Γιόκο Όνο ως ένδειξη της αγάπης του για εκείνη. Στα τέλη του 1968, συμμετείχαν επίσης στην ταινία Rock and Roll Circus των Rolling Stones.
Η σχέση τους, την οποία ο Λένον χαρακτήρισε ως «μία σχέση δασκάλου και μαθητή», με τον ίδιο στη θέση του μαθητή, πυροδότησε αρκετές αρνητικές κριτικές, εστιάζοντας κυρίως στην προσωπικότητα της Γιόκο Όνο, στην εξωσυζυγική σχέση που διατηρούσε μαζί της ο Λένον για ένα διάστημα, αλλά και την κυκλοφορία του δίσκου Unfinished Music No.1: Two Virgins που ηχογράφησαν μαζί.
Η Γιόκο Όνο επηρέασε σημαντικά τον Λένον, με τον οποίο αποτέλεσε αχώριστο δίδυμο, τόσο σε ότι αφορά τη σχέση του με το χώρο της μοντέρνας τέχνης όσο και με κοινωνικά προβλήματα τα οποία η ίδια σχολίαζε μέσα από τα έργα της, όπως η θέση της γυναίκας, ο φυλετικός διαχωρισμός ή ο πόλεμος του Βιετνάμ.

Κατά τη τελευταία διετία της παραμονής του στους κόλπους των Beatles, ο Λένον συμμετείχε ενεργά, μαζί με την Όνο, στο κίνημα κατά του πολέμου του Βιετνάμ.
Στις 20 Μαρτίου του 1969, o Λένον και η Όνο παντρεύτηκαν στο Γιβραλτάρ, έχοντας προγραμματίσει να περάσουν το μήνα του μέλιτος στο κρεβάτι, διαδηλώνοντας με αυτό τον τρόπο υπέρ της ειρήνης και προσκαλώντας δημοσιογράφους στο ξενοδοχείο που διέμεναν, στην πόλη του Άμστερνταμ.
Η πρωτότυπη αυτή διαμαρτυρία (γνωστή και ως «Bed-In») συνεχίστηκε στο Μόντρεαλ, με το ζεύγος Λένον-Όνο να παραχωρεί πολυάριθμες συνεντεύξεις και να δέχεται εκατοντάδες επισκέπτες. Το επόμενο διάστημα, συμμετείχαν σε πολυάριθμες εκδηλώσεις, δίνοντας επίσης μία φιλανθρωπική συναυλία στα πλαίσια της εκστρατείας War Is Over της UNICEF.
Το φθινόπωρο του 1969, ο Λένον ηχογράφησε μαζί με τους Beatles τον τελευταίο δίσκο του συγκροτήματος, με τίτλο Abbey Road. Οι σχέσεις των μελών είχαν ήδη αρχίσει να διαταράσσονται κατά τη διάρκεια των προηγούμενων χρόνων, και ειδικότερα η φιλία του Λένον με τον Μακάρτνεϋ κλονίστηκε. Ο ίδιος ο Λένον, αιτιολόγησε τη διάλυση του συγκροτήματος, αναφερόμενος κριτικά στον ηγετικό ρόλο που επεδίωξε να αναλάβει ο Μακάρτνεϋ μετά το θάνατο του μάνατζερ των Beatles, Μπράιαν Έπσταιν, αλλά και στην αντιπάθεια που έτρεφαν τα υπόλοιπα μέλη απέναντι στη Γιόκο Όνο. Η προσωπική δισκογραφία του Λένον είχε ήδη ξεκινήσει πριν τη διάλυση των Beatles, με την ηχογράφηση τριών πειραματικών δίσκων σε συνεργασία με τη Γιόκο Όνο καθώς και τριών ακόμα τραγουδιών, Give Peace a Chance (με αντιπολεμικό περιεχόμενο), Cold Turkey (σχετικά με την εμπειρία του με την ηρωίνη) και Instant Karma!.
Μετά τη διάλυση του συγκροτήματος, από τον Απρίλιο μέχρι τον Αύγουστο του 1970, ο Λένον και η Γιόκο Όνο υποβλήθηκαν σε μία «πρωτογενή θεραπεία», κοντά στον Άρθουρ Τζάνοβ, στο Λος Άντζελες. Μετά την επιστροφή του, ηχογράφησε τον πρώτο του προσωπικό δίσκο μετά τη διάλυση των Beatles, με τίτλο John Lennon/Plastic Ono Band, τα περισσότερα τραγούδια του οποίου, είχαν γραφτεί κατά την διάρκεια της θεραπευτικής μεθόδου του Τζάνοβ, την οποία είχε ακολουθήσει. Ενδεικτικά των αντιλήψεων που είχε διαμορφώσει πλέον ο Λένον, είναι τα τραγούδια God, όπου κατέγραψε ανθρώπους και ιδέες στις οποίες είχε πάψει να πιστεύει (μεταξύ των οποίων ο Χριστός, ο Βούδας, ο Έλβις Πρίσλεϋ, ο μυστικισμός και οι Beatles), καθώς και το εμπορικά επιτυχημένο και αμιγώς πολιτικό Power to the People (Δύναμη στο Λαό, σύνθημα που είχε μεγάλη απήχηση σε αναρχικούς της δεκαετίας του 1970).

Ακολούθησε η κυκλοφορία του περισσότερο επιτυχημένου δίσκου του, Imagine (1971), του οποίου το ομώνυμο τραγούδι εξελίχθηκε σε ένα από τα δημοφιλέστερα του Λένον.
Το καλοκαίρι του 1971, ταξίδεψε με τη Γιόκο Όνο στην Αμερική, όπου επρόκειτο να ζήσουν μόνιμα τα επόμενα χρόνια. Αφορμή για το ταξίδι αυτό αποτέλεσε η δικαστική διαμάχη της Γιόκο Όνο με τον σύζυγό της Τόνυ Κοξ, σχετικά με την επιμέλεια της κόρης τους Κυόκο. Εγκαταστάθηκαν στη Νέα Υόρκη και σύντομα δραστηριοποιήθηκαν πάνω σε κοινωνικά και πολιτικά ζητήματα, συμμετέχοντας ενεργά σε ένα ευρύ φάσμα πολιτικών διαδηλώσεων.
Οι ηγέτες του αντιπολεμικού κινήματος και ισχυρές προσωπικότητες της αμερικανικής αριστεράς, Τζέρυ Ρούμπιν και Άμπυ Χόφμαν, έπεισαν τον Λένον να συνεργαστεί μαζί τους σε ένα πρόγραμμα συναυλιών διαμαρτυρίας, το οποίο όμως τελικά οδηγήθηκε σε ματαίωση.
Εξαιτίας της έντονης κριτικής στάσης του Λένον απέναντι στον πόλεμο και του πολιτικού ακτιβισμού του, ο Τζ. Έντγκαρ Χούβερ διέταξε να ανοιχθεί ειδικός φάκελος στο FBI για εκείνον, συγκεντρώνοντας περίπου 300 σελίδες με σχετικό υλικό, κατά τη διετία 1971-72, επί προεδρίας Ρίτσαρντ Νίξον. Στις 4 Φεβρουαρίου του 1972, ο γερουσιαστής του ρεπουμπλικανικού κόμματος Στρομ Θέρμοντ, συνέστησε την αφαίρεση της άδειας παραμονής του στην Αμερική, στα πλαίσια μίας έκθεσής του, σχετική με την πολιτική δράση του Λένον. Μετά από μία μακρά δικαστική διαμάχη, του παραχωρήθηκε τελικά μόνιμη άδεια παραμονής, στις 7 Οκτωβρίου του 1975. Στο μεσοδιάστημα, ο Λένον ολοκλήρωσε την ηχογράφηση τεσσάρων δίσκων, Some Time in New York City (μαζί με την Γιόκο Όνο, 1972), Mind Games (1973), Walls and Bridges (1974) και Rock 'n' Roll (1975).
Παράλληλα, από τον Οκτώβριο του 1973 μέχρι τον Ιανουάριο του 1975, χώρισε προσωρινά με την Γιόκο Όνο, κατά τη διάρκεια μίας περιόδου που ο ίδιος αποκάλεσε αργότερα «χαμένο Σαββατοκύριακο».

Μετά την επανασύνδεσή του με τη Γιόκο Όνο και για τα επόμενα πέντε χρόνια, ο Λένον απείχε από τη δισκογραφία επιστρέφοντας σε μία αυστηρά ιδιωτική ζωή καθώς, σύμφωνα με την εξήγηση που έδωσε ο ίδιος, επιθυμούσε να αφοσιωθεί στην ανατροφή του γιου τους, Σων Λένον.
Ένα ταξίδι του με ιστιοφόρο, στις Βερμούδες, κατά τη διάρκεια έντονης καταιγίδας, αποτέλεσε την αφορμή για την δημιουργία μίας νέας σειράς τραγουδιών που προορίζονταν για τον επόμενο δίσκο του, με τίτλο Doubble Fantasy, ο οποίος ολοκληρώθηκε τελικά σε συνεργασία με τη Γιόκο Όνο.
Το Double Fantasy αποτέλεσε τον τελευταίο προσωπικό δίσκο του Λένον που κυκλοφόρησε ενόσω ήταν εν ζωή, και χαρακτηρίζεται ως ένας «ύμνος στην οικογενειακή επιτυχία». Τους τελευταίους μήνες της ζωής του, ηχογράφησε επίσης ένα τμήμα του δίσκου Milk and Honey που ολοκληρώθηκε αργότερα από την Γιόκο Όνο και κυκλοφόρησε μετά το θάνατό του, τον Ιανουάριο του 1984.
Το βράδυ της 8ης Δεκεμβρίου του 1980, ο Μαρκ Τσάπμαν πυροβόλησε και τραυμάτισε θανάσιμα τον Λένον, έξω από την οικία του (στο ιστορικό κτίριο Dakota της Νέας Υόρκης) και ενώ ο τελευταίος επέστρεφε μετά από την ηχογράφηση των τραγουδιών Walking on Thin Ice και It Happened, που προορίζονταν για τον επόμενο δίσκο του.
Ο Τσάπμαν είχε προσεγγίσει τον Λένον νωρίτερα την ίδια ημέρα, κατά την αναχώρησή του από το σπίτι του, αποσπώντας μάλιστα ένα αυτόγραφό του.
Μετά την επιστροφή του Λένον από το στούντιο ηχογράφησης, ο Τσάπμαν τον πυροβόλησε πισώπλατα, συνολικά τέσσερις φορές.
Σύμφωνα με την αυτοψία, οι μισές σφαίρες διαπέρασαν το αριστερό μέρος του σώματός του στο ύψος του στήθους, ενώ οι υπόλοιπες τον τραυμάτισαν κοντά στον αριστερό ώμο.
Όλες προκάλεσαν εσωτερική αιμοραγία, ενώ η θανάσιμη σφαίρα διαπέρασε την αορτή του.

Σύμφωνα με τις αναφορές των μαρτύρων και των αστυνομικών αρχών, μετά τη δολοφονία, ο Τσάπμαν παρέμεινε στον τόπο του εγκλήματος μέχρι την άφιξη της αστυνομίας. Εκτός από το όπλο του εγκλήματος, στην κατοχή του υπήρχαν ένα αντίτυπο του δίσκου Double Fantasy, στο εξώφυλλο του οποίου είχε υπογράψει νωρίτερα ο Λένον, ένα αντίτυπο του μυθιστορήματος The Catcher in the Rye του Τ. Ν. Σάλιντζερ, καθώς και κασσέτες με τραγούδια των Beatles.
O Λένον οδηγήθηκε αμέσως στο νοσοκομείο Ρούζβελτ, όπου με την άφιξή του επισημοποιήθηκε ο θάνατός του από υποογκαιμικό σοκ, που προκλήθηκε λόγω της μεγάλης απώλειας αίματος. Δύο ημέρες αργότερα, η σορός του αποτεφρώθηκε στο κοιμητήριο του Φέρνκλιφ, στη Νέα Υόρκη.
Ο Μαρκ Τσάπμαν καταδικάστηκε σε ισόβια κάθειρξη.
Σε ψυχιάτρους του δικαστηρίου διηγήθηκε πως «κακά πνεύματα» τον παρότρυναν να δολοφονήσει τον Λένον, ενώ το 2004 ομολόγησε επίσης πως ένας από τους λόγους που τον ώθησαν στην εγκληματική του ενέργεια ήταν η επιθυμία του να προβληθεί, αισθανόμενος πως μέχρι τότε ήταν ασήμαντος.