Επτά χρόνια μετά το χαμό της συζύγου του, ο εκκεντρικός Δόκτωρ Ντούλιτλ (Ντάουνι Τζούνιορ) ξακουστός γιατρός και κτηνίατρος της Βασίλισσα Βικτώρια, έχει απομονωθεί στην κατοικία του, με μοναδική συντροφιά τα εξωτικά του ζώα. Όταν όμως η νεαρή βασίλισσα (Τζέσι Μπάκλεϊ) αρρωσταίνει σοβαρά, ο αυτοεξόριστος Ντούλιτλ αναγκάζεται να αναχωρήσει για μια επικών διαστάσεων περιπέτεια ώστε να αναζητήσει το αντίδοτο σε ένα μυθικό νησί. Θα πρέπει να επανακτήσει λοιπόν τις ικανότητες και το κουράγιο του, καθώς θα αναζητήσει παλιούς αντιπάλους του και θα ανακαλύψει θαυμαστά πλάσματα.
Την αναζήτηση του Δόκτωρ Ντούλιτλ θα συνοδεύει ένας νεαρός, αυτόκλητος μαθητευόμενος (Χάρι Κολέτ) και μια τρελή κομπανία ζώων η οποία συμπεριλαμβάνει έναν ανήσυχο γορίλα (Ράμι Μάλεκ), μια ενθουσιώδη αλλά ανόητη πάπια (Οκτάβια Σπένσερ), μια κυνική στρουθοκάμηλο, μια αισιόδοξη πολική αρκούδα και έναν ισχυρογνώμων παπαγάλο, ο οποίος μάλιστα εκτελεί χρέη εμπιστευτικού συμβούλου.